經典微粒體系列（一）——大鼠肝微粒體（Rat Liver Microsomes）

引言

歡迎來到#齊氏生物##經典微粒體#系列短文，大鼠肝微粒體（Rat Liver Microsomes）是體外開展藥物代謝研究的關鍵工具之一。它借助“簡化"與“聚焦"的方式，搭建了一個專業化、高通量、高性價比且機制清晰的平臺，專門用于解答藥物代謝研究中有關“速度"“途徑"和“機制"的核心問題。

一、大鼠肝微粒體（Rat Liver Microsomes）

作為體外藥物代謝研究工具，大鼠肝微粒體主要包含了肝臟中負責藥物I相代謝的關鍵酶系——細胞色素P450酶。通過使用大鼠肝微粒體，研究人員可以在實驗早期快速、高效地評估候選化合物的代謝穩定性、代謝途徑、酶動力學參數，以及識別潛在的藥物-藥物相互作用。

（圖片來源：齊氏生物）

二、應用場景

三、獨特應用

具體如下：

1.“CYP酶功能專一性"

—— 高度富集的CYP酶：肝微粒體是細胞色素P450酶的“富集庫"。在制備過程中，肝細胞的內質網破裂并重新封端形成微粒體，使得這些關鍵的代謝酶被高度濃縮在其中。

——“純凈"的I相代謝反應環境：當研究人員需要專門、孤立地研究由CYP酶介導的I相代謝時，肝微粒體是很好的選擇。它排除了肝細胞內其他細胞器和復雜代謝途徑的干擾（如線粒體能量代謝、復雜的II相結合反應網絡等）。

—— 應用實例：在研究一個全新的化合物時，如果懷疑它主要通過CYP3A4代謝，那么使用人肝微粒體并加入特定的CYP3A抑制劑，可以非常干凈利落地證實這一點。大鼠肝微粒體則用于前期的物種間代謝比較和篩選。

2. 作為“橋梁"與“過濾器"的高通量篩選能力

在藥物發現早期，化學家們會合成成千上萬個候選化合物。如何快速篩選出藥代動力學性質優良的“苗子"？

——獨特的性價比和通量：大鼠肝微粒體成本極低，實驗流程標準化，可以在96甚至384孔板中同時進行數百個樣品的孵育。這是肝細胞培養等更復雜的模型不能替代的。

——高效的“過濾器"：通過簡單的代謝穩定性實驗（半衰期測定），可以迅速將那些“見光死"（一進入肝臟就被迅速代謝）的化合物淘汰掉。這種高通量、低成本的首過篩選能力是其優勢，極大地節約了時間和研發經費。

3. 機制研究的“分子手術刀"

當需要深入探究代謝的微觀機制時，肝微粒體展現出其“手術刀"般的精確性。

——酶動力學研究的理想平臺：可以精確控制酶和底物的濃度，輕松計算米氏常數、反應速率等關鍵酶動力學參數。這些參數對于理解藥物相互作用的強度和預測體內清除率至關重要。

——代謝表型分析的基石：通過使用化學選擇性抑制劑、重組單酶或抗體抑制技術，可以精確地“定位"是哪個或哪幾個CYP亞型負責代謝某個藥物。這種對代謝途徑進行“解剖"的能力，在完整的肝細胞中會因復雜的細胞內環境而變得困難。

4. 物種差異比較研究的“基準坐標系"

在臨床前研究中，理解藥物在不同物種（大鼠、犬、猴）中的代謝差異對于合理選擇毒理學試驗物種至關重要。

——建立統一的比較基準：使用來自不同物種的肝微粒體，在相同的體外條件下進行平行實驗，可以清晰地揭示藥物代謝的物種差異。

——指導體內實驗設計：例如，如果某個化合物在大鼠肝微粒體中代謝極快，而在犬中很慢，研究人員就可以合理推測在大鼠體內進行藥理試驗可能需要更高劑量或不同的給藥途徑。這為體內實驗的設計提供了至關重要的前瞻性指導。

5. 穩定性與可及性帶來的操作優勢

——即用型"試劑：商業化的大鼠肝微粒體（譬如：齊氏生物）經過標準化制備，凍存于-80°C，活性可長期保持。使用時只需解凍并加入輔酶即可，像使用普通生化試劑一樣方便。

—— 實驗條件易于控制：pH、溫度、孵育時間、蛋白濃度等參數都可以被精確控制，保證了實驗的高度可重復性和可靠性。

四、優勢與局限

VS其它體外模型

五、總結

大鼠肝微粒體是藥物發現和開發鏈條中一個承上啟下的關鍵工具。它作為一種經濟、高效的初篩模型，幫助研究人員在早期篩選，淘汰代謝性質不良的候選化合物，并為后續更復雜、更昂貴的體內實驗和研究提供重要的基礎數據和指導方向。盡管存在物種差異等局限性，但它通過與人肝微粒體等數據的對比，極大地加速了藥物研發進程，降低了研發失敗的風險。

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