藥物體外代謝模型—微粒體

1 藥物代謝部位

藥物的代謝部位主要分為肝臟代謝和肝外代謝。

1.1 藥物在肝臟的代謝及其代謝酶

肝臟是藥物的主要代謝器官，富含Ⅰ相代謝酶和Ⅱ相代謝酶，大多數藥物進入體內后主要在肝臟進行生物轉化，在體內首先在Ⅰ相代謝酶的作用下被氧化還原和水解，然后在Ⅱ相代謝酶的作用下與葡萄糖醛酸等內源性物質或經甲基化、乙酰化等，隨尿液和糞便排出體外。肝臟中參與藥物代謝的酶以P450酶尤為重要，發揮主要的藥物代謝功能。

1.2 藥物在肝外代謝的主要部位及其代謝酶

藥物肝外代謝的主要部位包括腸、腎、肺等。腸道中重要的藥物代謝酶主要分布于上皮細胞，主要有CYP3A、葡萄糖醛酸轉移酶、乙酰轉移酶等。腎臟中藥物代謝酶主要分布于腎皮質和腎髓質，Ⅱ相代謝在腎代謝中占據主要地位。肺中藥物代謝酶主要有P450酶、水解酶、單胺氧化酶等，其中P450酶對吸入的化學物的轉化方面發揮了重要作用。

2 藥物體外代謝模型

2.1 藥物體外代謝模型概述

藥物代謝研究分為體內和體外研究。相較于體內代謝研究，體外代謝研究具有一定的優點，可以減少體內因素的干擾，直接觀察藥物與酶的相互作用過程，已成為藥物研發的良好研究手段。藥物體外代謝研究的主要模型包括基因重組酶、S9、胞質溶膠、微粒體、原代細胞等。由于肝臟是藥物的主要代謝場所，肝細胞及其亞組分如肝微粒體、肝S9、肝細胞溶膠成為了藥物代謝研究的主要模型。

2.2 主要的藥物體外代謝模型—微粒體

2.2.1 主要應用的組織微粒體及種屬

肝微粒體存在于內質網中，包含了主要的藥物代謝酶，如CYP酶、黃素加單氧酶、羧基酯酶、葡萄糖醛酸轉移酶等，負責了90%的藥物代謝反應，是應用廣泛的體外代謝模型。口服藥物經過腸道進入體內，在腸道中可能發生代謝，從而影響藥物的生物利用度，因此腸微粒體在口服制劑的藥物代謝研究中也得到了廣泛的應用。肺部代謝酶種類相對較少，活性較低，但對于局部應用的制劑或緩控釋制劑，其在肺部停留時間較長，通常認為應當考察其在肺部的代謝情況，相關研究主要在肺微粒體或肺勻漿中展開。

人用化學藥藥物體外代謝研究用微粒體種屬主要包括人、猴、狗、大鼠、小鼠、倉鼠等，獸用化學藥微粒體種屬主要使用藥物使用種屬的微粒體，如牛羊等。

2.2.2 微粒體在體外藥物代謝中的主要應用

微粒體在體外藥物代謝研究中主要應用包括種屬差異研究、代謝穩定性研究、P450抑制研究、代謝表型研究，這些研究主要使用各種屬多供體混合微粒體。遺傳多態性研究則較多使用單供體微粒體。

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